Oral und klein oder mit Antikörpern gegen Alzheimer?

Alzheimer gilt nach wie vor als eine der größten medizinischen Herausforderungen unserer Zeit. Der Markt für Alzheimer-Therapeutika und -Diagnostika auch in mit der Krankheit verbundenen Symptomen soll in den acht führenden Ländern laut GlobalData von 2,4 Mrd. US-Doller (2023) kräftig auf 17 Mrd. US-Dollar (2033) wachsen, jährlich etwa um 21,8%. Treiber sind mehr Patienten durch Alterung sowie neue symptomatische Ansätze, aber auch teure krankheitsmodifizierende Therapien. Vermutlich ist das auch ein Grund, warum die Dynamik in der Entwicklung neuer Therapien spürbar zunimmt. Besonders spannend ist ein jüngster Schritt von Gallimedix: Das sehr virtuell aufgestellte Biotech-Unternehmen mit formalen Sitzen in den USA und im Martinsrieder IZB hat seine Forschung komplett ausgelagert. Nun konnte das Unternehmen seine erste klinische Studie mit GAL-101 erfolgreich abschließen. Dabei handelt es sich um ein oral verfügbares Small Molecule, das gezielt fehlgefaltete Amyloid-Beta-Monomere moduliert – eine Schlüsselursache der Erkrankung. Das Präparat erwies sich in Phase I als gut verträglich, überschreitet effektiv die Blut-Hirn-Schranke und soll nun in eine Phase II-Studie bei Alzheimer-Patienten überführt werden. Alles immer noch recht früh in der Entwicklung, doch GAL-101 könnte, sollte sich der Ansatz bestätigen, ein neues Kapitel aufschlagen: eine mögliche orale Alzheimer-Therapie, die leichter einzusetzen wäre als bisherige Antikörper-Infusionen.

Parallel setzt Roche mit seinem Antikörper Trontinemab auf einen bekannten, aber inzwischen deutlich verbesserten Ansatz. Mit Hilfe der sogenannten Brainshuttle™-Technologie gelingt es, den Antikörper wesentlich effizienter ins Gehirn zu transportieren. In frühen Studien wurde eine rasche und nahezu vollständige Entfernung von Amyloid-Plaques erreicht, bei einer vergleichsweise niedrigen Rate an Nebenwirkungen wie ARIA (Amyloid-related Imaging Abnormality). Diese radiologischen Veränderungen im Gehirn,  sind eine gefürchtete Nebenwirkung von Amyloid-senkenden Therapien wie Lecanemab oder Donanemab, die nun auch in Deutschland verfügbar sind. Sie können sich als Hirnschwellungen (ARIA-E) oder kleine Hirnblutungen (ARIA-H) äußern, was den Einsatz in eine starke Nutzen-Risiko-Abwägung bringt. Mehrere groß angelegte Phase III-Studien stehen nun bei Roche kurz vor dem Start. Ergänzt wird dieser therapeutische Ansatz durch Fortschritte in der Diagnostik: Mit dem pTau217-Bluttest treibt Roche die Möglichkeit voran, Alzheimer künftig mit einer einfachen Blutprobe so zuverlässig wie bisher nur per PET-Scan nachweisen zu können.

Auch andere Unternehmen arbeiten mit Hochdruck an Lösungen: Eli Lilly hat mit Donanemab einen weiteren Antikörper in der späten klinischen Prüfung, während Biogen und Eisai ihre gemeinsam entwickelte Therapie Lecanemab weiter ausrollen. Kleinere Biotech-Unternehmen wie AC Immune (Schweiz) setzen auf innovative Impfstoff- und Tau-Programme. Prothena Inc. (Dublin, Irland) erforscht Antikörper gegen alpha-Synuclein und Tau, und Firmen wie Athira Pharma (USA) oder Annovis Bio (USA) testen neuartige Small-Molecule-Ansätze.

Ein Small-Molecule-Ansatz muss nicht per se erfolgversprechender sein, wie das Scheitern der Münchner Vivoryon Therapeutics mit Varoglutamstat schon in der Phase I gezeigt hatte. Die Hürde dieser Sicherheits- und Bioverfügbarkeitstests hat Gallimedix zumindest übersprungen. Der Wirkstoff wird zugleich bei altersbedingter trockener Makuladegeneration untersucht und bietet damit einen zweiten klinischen Entwicklungsweg, über den schnell erkannt werden kann, ob mehr Nutzen oder Schaden angerichtet wird.

Das Bild, das sich derzeit abzeichnet, zeigt mehr als nur einige Antikörperansätze bei Alzheimer: Während Gallimedix für die Zukunft eine patientenfreundliche, orale Therapieoption erprobt, verschiebt Roche die Grenzen des etablierten Antikörper-Ansatzes weiter nach vorne. Die Alzheimer-Forschung hat nach Jahren der Rückschläge wieder Fahrt aufgenommen.